Buscó la descolonización del Congo y destruir totalmente el poder colonialista europeo presente en África, erradicar el ultraje y el expolio que durante siglos había sufrido el continente.
Siendo trabajador de Correos, Lumumba comenzó a organizar un sindicato de trabajadores y fue detenido y encarcelado por los colonialistas belgas en 1955. Tras su puesta en libertad, dos años más tarde, comenzó a relacionarse con el movimiento independentista. En 1958 logró agrupar a la mayoría de las fuerzas progresistas en un partido panafricanista semilegal: el Movimiento Nacional Congoleño (MNC), primer partido político nacional, convirtiéndose rápidamente en el principal dirigente independentista del país. El MNC se dedicó a superar las diferencias tribales y regionales, y crear una organización independiente y unificada, frente a las ambiciones imperialistas de dividirlas en áreas de influencia y crear varios estados independientes.
En diciembre de 1958, se celebró en Accra, actual Ghana, la Conferencia de los Pueblos de África, y el movimiento de liberación congoleño estuvo representado por Lumumba. Al regresar a su país, habló ante una multitud en Leopoldville, actual Kinshasa, y en un emotivo discurso exigió la independencia del Congo. Seguidamente se produjeron disturbios en la ciudad y Lumumba escapó, pero fue detenido más tarde por la policía colonial y considerado responsable de los desórdenes. El gobierno colonial belga lo condenó, acusado de sedición y lo encarcelaron nuevamente, pero la movilización popular hizo que lo liberaran en 1960.
El MNCL y sus aliados ganan las elecciones organizadas en mayo y, el 23 de junio de 1960, Lumumba se convierte en el primer Primer Ministro del Congo independiente. El 23 de junio formó un gobierno de coalición con el traidor Joseph Kasavubu, como presidente, y él como primer ministro, para proclamar la independencia el 1 de julio de 1960. Debido a que el gobierno belga deseaba seguir controlando la riqueza minera del país, apoyó la escisión de Katanga y Kasai del Sur, implantando gobiernos títeres en dichos territorios. El Gobierno de Patrice Lumumba solicitó la ayuda norteamericána, no siendo siquiera recibido por el presidente de EE.UU., lo que motivó el acercamiento a la Unión Soviética que proporcionó transporte y asesores militares con el objeto de controlar la situación en las provincias separatistas. Lumumba negó repetidamente tener ideología comunista alguna.
La CIA, el servicio de inteligencia belga, y otras potencias trabajaban día y noche para mantener en el poder a los congoleños leales al imperialismo. Promovieron las sublevaciones y fomentaron otros movimientos secesionistas. Con el pretexto de proteger a la población belga, Bélgica envió tropas a Katanga, intentando sostener al gobierno secesionista de Tshombé por la fuerza. Ante esta situación, el gobierno de Kinshasa recurrió a las Naciones Unidas para expulsar a los belgas y ayudar a restaurar el orden. Las tropas belgas se negaron a evacuar el país y continuaron apoyando la secesión de Katanga. LaONU envió tropas, pero éstas no sólo se negaron a intervenir en apoyo del gobierno central, sino que intensificaron la desestabilización del nuevo gobierno.
Las potencias imperialistas reaccionaron presionando al Presidente Joseph Kasavubu para que acabara con Lumumba, cosa que hizo el 5 de septiembre de 1960, destituyéndole del gobierno ilegalmente y reemplazándolo. Lumumba se negó a abandonar el cargo y destituyó a su vez a Kasavubu. El 14 de septiembre, nueve días después de su destitución, el coronel Joseph Mobutu Sese Seko, jefe del ejército, tomó el control político en la capital tras un golpe de estado y desató una ola de represión contra las organizaciones políticas. A los dos meses, Mobutu devolvió el poder a Kasavubu y se autodesignó comandante en jefe de las fuerzas armadas.
Asesinado el 17 de enero de 1961 por una conspiración organizada por el gobierno de Bélgica, con la complicidad de los Estados Unidos, de Gran Bretaña y de las Naciones Unidas. Un equipo de policías belgas desenterró el cadáver y lo disolvió con el ácido sulfúrico que proporcionó una compañía minera. Cuarenta años después el parlamento belga admitió su responsabilidad en el asesinato en una sesión celebrado en noviembre de 2001.
